Entender la dermatitis atópica pasa por comprender el concepto de “barrera cutánea”. Y para ello conviene conocer a la filagrina, una proteína estructural imprescindible para el desarrollo y mantenimiento de esa barrera cutánea implicada en una gran variedad de patologías dermatológicas. El post de hoy no es más que un resumen de este fantástico artículo publicado en Actas Dermosifiliográficas por M. Armengot del equipo de Torrelo, del Hospital Niño Jesús (Madrid)
Empecemos por el principio. La principal misión de nuestra piel es la de actuar como una barrera que separe nuestro organismo del medio externo, protegiéndonos de agentes agresores externos, pero también minimizando la pérdida de agua y otros componentes necesarios hacia el exterior (si no fuera por la piel tendríamos el aspecto de una uva pasa). Y uno de los principales protagonistas de esta barrera cutánea es la filagrina, una proteína estructural conocida desde 1977 que se sintetiza en forma de un precursor denominado profilagrina, el cual es el principal componente de los gránulos de queratohialina del estrato granuloso de la epidermis.
Tendemos a pensar que la piel es algo muy fino, pero en realidad está constituida por muchas capas y cada una cumple su función. En lo que respecta a la barrera cutánea, el principal elemento es la capa córnea, la capa más externa, producto final de la diferenciación de los queratinocitos, que son células con núcleo que van madurando desde la capa basal hasta la capa granulosa y, según la fase de maduración, van expresando distintas proteínas estructurales. Al final de todo estas células sufren unos cambios profundos en su estructura que provocan su transformación en células escamosas de forma aplanada y sin nucleo. Son los corneocitos, los cuales permanecen unidos entre sí mediante corneodesmosomas y están recubiertos por una envoltura cornificada, con una porción proteica y otra lipídica que les confiere una gran resistencia mecánica y química. Entre ellos hay una matriz extracelular hidrófoba, rica en lípidos. A toda esta estructura se la llama “en ladrillos y cemento”, que es algo bastante gráfico para que nos hagamos una idea. Los ladrillos son los corneocitos y el cemento, la matriz lipídica extracelular. Pero la realidad es bastante más compleja, y es que en la epidermis existe un gradiente de calcio, con concentraciones más bajas en la capa basal, más baja en la capa espinosa, alta en la granulosa y de nuevo baja en la capa córnea. Esto es importante en la diferenciación de los queratinocitos, ya que el aumento de calcio en la capa granulosa hace que se liberen los gránulos de queratohialina, quedando la profilagrina expuesta y siendo fragmentada en monómeros activos de filagrina. La filagrina libre se une a los filamentos intermedios de queratina, lo que produce su compactación, con el consiguiente colapso y aplanamiento de la célula. Coincidiendo con todo esto, la célula expresa unas proteínas estructurales que conforman la porción proteica de la envoltura cornificada, a la que se unen los filamentos intermedios agregados por la filagrina. Y para rematar, el aumento de calcio libera el contenido de los cuerpos laminares, constituyéndose la porción lipídica de la envoltura cornificada y la matriz extracelular del estrato córneo. Pero es que además la filagrina será procesada por diferentes proteasas, constituyendo el llamado factor humectante natural (FHN), que es el responsable de retener el agua en el estrato córneo (y que no seamos pasas con patas). También se van a formar los ácidos orgánicos transurocánico y pirrolidona-5-carboxílico, principales responsables de mantener el pH ácido en el estrato córneo, findamental para el metabolismo de los lípidos en la matriz extracelular, por su acción antimicrobiana y por su papel regulador en la descamación fisiológica, además de un efecto fotoprotector frente a la radiación ultravioleta.
¿Y qué pasa si no hay filagrina? Pues que la barrera epidérmica se va a la porra, de una manera que se intenta explicar en la siguiente figura, capa a capa. Resumiendo, se producirá una alteración en la organización de los filamentos de queratina del citoesqueleto y en la estructura de la envoltura cornificada. Habrá una disminución de los gránulos de queratohialina, una disminución del FHN (o sea, de la hidratación de la capa córnea) y un pH más alcalino, que conllevaría un aumento de actividad de ciertas proteasas con la consiguiente liberación de mediadores proinflamatorios por parte de los queratinocitos, lo que induciría una respuesta inflamatoria Th2, incluso en ausencia de alérgenos. Un follón, vamos.
La genética de la filagrina es otro tema interesante (si queréis profundizar, está muy bien explicado en el artículo). Resumiendo muchísimo, la profilagrina está codificada por el gen FLG que se localiza en el complejo de diferenciación epidérmica del cromosoma 1 (1q21), un grupo de genes que codifican diversas proteínas implicadas en la diferenciación epidérmica. Consta de 3 exones y 2 intrones, y el exón 3 es uno de los más grandes de todo el genoma. Desde que se describieron las primeras mutaciones en el gen FLG en pacientes con ictiosis vulgar, se han descrito muchas más, siendo todas ellas mutaciones de pérdida de función, con especificidad étnica y geográfica (las mutaciones detectadas en población europea son diferentes a las de asiáticos). La prevalencia de mutaciones en la población general es de un 7,7% en Europa (en asiáticos es del 3%). Pero es que además, en Europa hay mucha diferencia geográfica, siendo la prevalencia mucho mayor en los países del norte (en los mediterráneos es de un 4%).
La ictiosis vulgar es el trastorno de queratinización más frecuente (1/80-1/250 niños) y es la enfermedad de herencia mendeliana causada por las mutaciones en el gen FLG. Pero existen otras enfermedades dermatológicas relacionadas con mutaciones en el gen FLG. Ya en el año 2006, el mismo en el que se describió su relación con la ictiosis vulgar, se descubrió que las mutaciones en el gen FLG se asociaban significativamente al desarrollo de dermatitis atópica. Este fue un hallazgo bastante sorprendente, ya que la dermatitis atópica se había considerado como un trastorno inmunomediado que se acompañaba de una alteración secundaria de la barrera cutánea. Sin embargo, a día de hoy se cree que la dermatitis atópica es en realidad un problema primario de esa barrera cutánea (de hecho se ha demostrado que la barrera cutánea en pacientes atópicos también se encuentra alterada donde no hay lesiones).
La dermatitis atópica afecta al 20% de los niños en nuestro medio, siendo la enfermedad crónica más frecuente en la infancia. Más de 30 estudios han confirmado su asociación con mutaciones, y diversos metaanálisis recientes calculan que los portadores de mutaciones en FLG tienen 4 veces más riesgo de sufrir dermatitis atópica respecto a los no portadores. Y no sólo eso, sino que también se trataría de dermatitis más graves. Así, se ha descrito un perfil clínico de dermatitis atópica con mutaciones en FLG. Serían pacientes con mayor gravedad clínica, un inicio más temprano, mayor tendencia a persistir en la vida adulta, mayor alcalinización del pH en el estrato córneo, hiperliearidad palmar, niveles superiores de IgE sérica, mayor sensibilización alérgica, mayor riesgo de asma y más riesgo de eccema herpeticum, entre otros parámetros.
Pero además está el papel del Staphylococcus aureus en estos pacientes (según algunos estudios el 90% de pacientes con dermatitis atópica se encuentran colonizados por esta bacteria), hecho que se correlaciona con la gravedad de la dermatitis. Esta colonización está fuertemente condicionada por la integridad de la barrera cutánea y por la expresión de proteínas bacterianas de adhesión, que también contribuyen a la inflamación. El pH ácido inhibe (in vitro) la expresión de estas proteínas y las mutaciones en FLG van a incrementar el riesgo de colonización por S. aureus. Por otra parte, los queratinocitos con déficit de filagrina son más vulnerables a la acción de las toxinas estafilocócicas.
Claro que la mayor parte de los pacientes con dermatitis atópica no tienen ninguna mutación en FLG. Sin embargo sí se ha observado que incluso estos pacientes “no-mutantes” tienen una disminución de la expresión de filagrina, aunque en menor medida, así que esto abre la puerta a otros mecanismos patogénicos. Se piensa que, al menos en parte, esto sería debido al “ambiente Th2” en estos pacientes, que causaría una mayor entrada de antígenos por alteración del estrato córneo en un círculo vicioso proinflamatorio.
Por último, desde el descubrimiento de las mutaciones en el gen FLG se han realizado muchos estudios intentando encontrar relación con otras enfermedades cutáneas y extracutáneas, siendo probable que estas mutaciones puedan actuar como un factor modificador en múltiples trastornos (además de la ictiosis vulgar y la dermatitis atópica), como la dermatitis de contacto irritativa, la sensibilización al níquel, el eccema crónico de manos, la alopecia areata, el asma, la rinitis alérgica y algunas alergias alimentarias. Del mismo modo, parece descartado que estas mutaciones tengan algo que ver en otras patologías, como el acné y la psoriasis.
Como ya habréis adivinado, Saray tenía una dermatitis atópica que evolucionó satisfactoriamente tras la aplicación de un corticoide tópico de potencia media durante una semana y posteriormente insistiendo en los cuidados de hidratación. No sabemos si tiene o no alguna mutación en FLG, dado que estos estudios no se realizan en práctica clínica habitual (tampoco nos cambiarían la actitud terapéutica).
Y esto es todo por hoy, un poco denso, pero es que la filagrina tiene miga. Si os habéis quedado con ganas de más, está todo perfectamente explicado en el artículo al que hacía referencia al principio del post. Hoy os dejo con este relajante vídeo de mantas oceánicas y tiburones ballena. Que ganas...
Oceanic mantas and whalesharks in Kaimana and Triton Bay from Alex del Olmo on Vimeo.
Empecemos por el principio. La principal misión de nuestra piel es la de actuar como una barrera que separe nuestro organismo del medio externo, protegiéndonos de agentes agresores externos, pero también minimizando la pérdida de agua y otros componentes necesarios hacia el exterior (si no fuera por la piel tendríamos el aspecto de una uva pasa). Y uno de los principales protagonistas de esta barrera cutánea es la filagrina, una proteína estructural conocida desde 1977 que se sintetiza en forma de un precursor denominado profilagrina, el cual es el principal componente de los gránulos de queratohialina del estrato granuloso de la epidermis.
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| Saray, dos semanas más tarde. Benditos corticoides |
Tendemos a pensar que la piel es algo muy fino, pero en realidad está constituida por muchas capas y cada una cumple su función. En lo que respecta a la barrera cutánea, el principal elemento es la capa córnea, la capa más externa, producto final de la diferenciación de los queratinocitos, que son células con núcleo que van madurando desde la capa basal hasta la capa granulosa y, según la fase de maduración, van expresando distintas proteínas estructurales. Al final de todo estas células sufren unos cambios profundos en su estructura que provocan su transformación en células escamosas de forma aplanada y sin nucleo. Son los corneocitos, los cuales permanecen unidos entre sí mediante corneodesmosomas y están recubiertos por una envoltura cornificada, con una porción proteica y otra lipídica que les confiere una gran resistencia mecánica y química. Entre ellos hay una matriz extracelular hidrófoba, rica en lípidos. A toda esta estructura se la llama “en ladrillos y cemento”, que es algo bastante gráfico para que nos hagamos una idea. Los ladrillos son los corneocitos y el cemento, la matriz lipídica extracelular. Pero la realidad es bastante más compleja, y es que en la epidermis existe un gradiente de calcio, con concentraciones más bajas en la capa basal, más baja en la capa espinosa, alta en la granulosa y de nuevo baja en la capa córnea. Esto es importante en la diferenciación de los queratinocitos, ya que el aumento de calcio en la capa granulosa hace que se liberen los gránulos de queratohialina, quedando la profilagrina expuesta y siendo fragmentada en monómeros activos de filagrina. La filagrina libre se une a los filamentos intermedios de queratina, lo que produce su compactación, con el consiguiente colapso y aplanamiento de la célula. Coincidiendo con todo esto, la célula expresa unas proteínas estructurales que conforman la porción proteica de la envoltura cornificada, a la que se unen los filamentos intermedios agregados por la filagrina. Y para rematar, el aumento de calcio libera el contenido de los cuerpos laminares, constituyéndose la porción lipídica de la envoltura cornificada y la matriz extracelular del estrato córneo. Pero es que además la filagrina será procesada por diferentes proteasas, constituyendo el llamado factor humectante natural (FHN), que es el responsable de retener el agua en el estrato córneo (y que no seamos pasas con patas). También se van a formar los ácidos orgánicos transurocánico y pirrolidona-5-carboxílico, principales responsables de mantener el pH ácido en el estrato córneo, findamental para el metabolismo de los lípidos en la matriz extracelular, por su acción antimicrobiana y por su papel regulador en la descamación fisiológica, además de un efecto fotoprotector frente a la radiación ultravioleta.
¿Y qué pasa si no hay filagrina? Pues que la barrera epidérmica se va a la porra, de una manera que se intenta explicar en la siguiente figura, capa a capa. Resumiendo, se producirá una alteración en la organización de los filamentos de queratina del citoesqueleto y en la estructura de la envoltura cornificada. Habrá una disminución de los gránulos de queratohialina, una disminución del FHN (o sea, de la hidratación de la capa córnea) y un pH más alcalino, que conllevaría un aumento de actividad de ciertas proteasas con la consiguiente liberación de mediadores proinflamatorios por parte de los queratinocitos, lo que induciría una respuesta inflamatoria Th2, incluso en ausencia de alérgenos. Un follón, vamos.
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| Consecuencias del déficit de filagrina a diferentes niveles |
La genética de la filagrina es otro tema interesante (si queréis profundizar, está muy bien explicado en el artículo). Resumiendo muchísimo, la profilagrina está codificada por el gen FLG que se localiza en el complejo de diferenciación epidérmica del cromosoma 1 (1q21), un grupo de genes que codifican diversas proteínas implicadas en la diferenciación epidérmica. Consta de 3 exones y 2 intrones, y el exón 3 es uno de los más grandes de todo el genoma. Desde que se describieron las primeras mutaciones en el gen FLG en pacientes con ictiosis vulgar, se han descrito muchas más, siendo todas ellas mutaciones de pérdida de función, con especificidad étnica y geográfica (las mutaciones detectadas en población europea son diferentes a las de asiáticos). La prevalencia de mutaciones en la población general es de un 7,7% en Europa (en asiáticos es del 3%). Pero es que además, en Europa hay mucha diferencia geográfica, siendo la prevalencia mucho mayor en los países del norte (en los mediterráneos es de un 4%).
La ictiosis vulgar es el trastorno de queratinización más frecuente (1/80-1/250 niños) y es la enfermedad de herencia mendeliana causada por las mutaciones en el gen FLG. Pero existen otras enfermedades dermatológicas relacionadas con mutaciones en el gen FLG. Ya en el año 2006, el mismo en el que se describió su relación con la ictiosis vulgar, se descubrió que las mutaciones en el gen FLG se asociaban significativamente al desarrollo de dermatitis atópica. Este fue un hallazgo bastante sorprendente, ya que la dermatitis atópica se había considerado como un trastorno inmunomediado que se acompañaba de una alteración secundaria de la barrera cutánea. Sin embargo, a día de hoy se cree que la dermatitis atópica es en realidad un problema primario de esa barrera cutánea (de hecho se ha demostrado que la barrera cutánea en pacientes atópicos también se encuentra alterada donde no hay lesiones).
La dermatitis atópica afecta al 20% de los niños en nuestro medio, siendo la enfermedad crónica más frecuente en la infancia. Más de 30 estudios han confirmado su asociación con mutaciones, y diversos metaanálisis recientes calculan que los portadores de mutaciones en FLG tienen 4 veces más riesgo de sufrir dermatitis atópica respecto a los no portadores. Y no sólo eso, sino que también se trataría de dermatitis más graves. Así, se ha descrito un perfil clínico de dermatitis atópica con mutaciones en FLG. Serían pacientes con mayor gravedad clínica, un inicio más temprano, mayor tendencia a persistir en la vida adulta, mayor alcalinización del pH en el estrato córneo, hiperliearidad palmar, niveles superiores de IgE sérica, mayor sensibilización alérgica, mayor riesgo de asma y más riesgo de eccema herpeticum, entre otros parámetros.
Pero además está el papel del Staphylococcus aureus en estos pacientes (según algunos estudios el 90% de pacientes con dermatitis atópica se encuentran colonizados por esta bacteria), hecho que se correlaciona con la gravedad de la dermatitis. Esta colonización está fuertemente condicionada por la integridad de la barrera cutánea y por la expresión de proteínas bacterianas de adhesión, que también contribuyen a la inflamación. El pH ácido inhibe (in vitro) la expresión de estas proteínas y las mutaciones en FLG van a incrementar el riesgo de colonización por S. aureus. Por otra parte, los queratinocitos con déficit de filagrina son más vulnerables a la acción de las toxinas estafilocócicas.
Claro que la mayor parte de los pacientes con dermatitis atópica no tienen ninguna mutación en FLG. Sin embargo sí se ha observado que incluso estos pacientes “no-mutantes” tienen una disminución de la expresión de filagrina, aunque en menor medida, así que esto abre la puerta a otros mecanismos patogénicos. Se piensa que, al menos en parte, esto sería debido al “ambiente Th2” en estos pacientes, que causaría una mayor entrada de antígenos por alteración del estrato córneo en un círculo vicioso proinflamatorio.
Por último, desde el descubrimiento de las mutaciones en el gen FLG se han realizado muchos estudios intentando encontrar relación con otras enfermedades cutáneas y extracutáneas, siendo probable que estas mutaciones puedan actuar como un factor modificador en múltiples trastornos (además de la ictiosis vulgar y la dermatitis atópica), como la dermatitis de contacto irritativa, la sensibilización al níquel, el eccema crónico de manos, la alopecia areata, el asma, la rinitis alérgica y algunas alergias alimentarias. Del mismo modo, parece descartado que estas mutaciones tengan algo que ver en otras patologías, como el acné y la psoriasis.
Como ya habréis adivinado, Saray tenía una dermatitis atópica que evolucionó satisfactoriamente tras la aplicación de un corticoide tópico de potencia media durante una semana y posteriormente insistiendo en los cuidados de hidratación. No sabemos si tiene o no alguna mutación en FLG, dado que estos estudios no se realizan en práctica clínica habitual (tampoco nos cambiarían la actitud terapéutica).
Y esto es todo por hoy, un poco denso, pero es que la filagrina tiene miga. Si os habéis quedado con ganas de más, está todo perfectamente explicado en el artículo al que hacía referencia al principio del post. Hoy os dejo con este relajante vídeo de mantas oceánicas y tiburones ballena. Que ganas...
Oceanic mantas and whalesharks in Kaimana and Triton Bay from Alex del Olmo on Vimeo.
